Bik-Analyse. Identifizierung von Arzneimitteln mittels Nahinfrarotspektroskopie

Die Nahinfrarotspektrometrie (NIR-Spektrometrie) ist eine Methode, die auf der Fähigkeit von Substanzen basiert, elektromagnetische Strahlung im Wellenlängenbereich von 780 bis 2500 nm (12500 bis 4000 cm -1) zu absorbieren.

Absorption im NIR-Bereich ist normalerweise mit Obertönen der Grundschwingungsfrequenzen von C-H-, N-H-, O-H- und S-H-Bindungen und ihren Kombinationen verbunden. Der aussagekräftigste Bereich ist der Bereich von 1700 bis 2500 nm (6000 bis 4000 cm -1).

Die Analyse der aus NIR-Spektren gewonnenen Informationen erfolgt mithilfe chemometrischer Algorithmen, die die Erstellung eines Primärdatensatzes erfordern.

Im Rahmen der Anwendbarkeit der Methode ermöglicht die NIR-Spektrometrie direkt oder indirekt die qualitative und quantitative Bewertung der chemischen, physikalischen und physikalisch-chemischen Eigenschaften des analysierten Objekts, einschließlich der Bewertung der folgenden Eigenschaften:

– Hydroxyl- und Jodzahlen, Hydroxylierungsgrad;

– Kristallform und Kristallinitätsgrad;

– polymorphe Form oder pseudopolymorphe Form;

– Grad der Partikeldispersion und andere.

Die NIR-Spektrometrie bietet folgende Möglichkeiten:

– einfache oder fehlende Probenvorbereitung;

– Geschwindigkeit der Messungen;

– zerstörungsfreie Natur der Analyse;

– die Möglichkeit der gleichzeitigen Bewertung mehrerer Parameter (Indikatoren);

– die Möglichkeit zur Fernüberwachung, auch in Prozessabläufen in Echtzeit.

Geräte. Es werden sowohl spezielle NIR-Spektrophotometer als auch andere Spektrophotometer verwendet, die im nahen IR-Bereich des Spektrums arbeiten können.

NIR-Spektralphotometer bestehen aus:

– Strahlungsquelle, zum Beispiel eine Quarzlampe (Glühlampe) oder ihr Analogon;

– Monochromator (Beugungsgitter, Prisma, optisch-akustischer Filter) oder Interferometer (Fourier-Transformations-Spektrophotometer);

– Aufzeichnungsgerät – Detektor (basierend auf Silizium, Bleisulfid, Indiumarsenid, Indiumgalliumarsenid, Quecksilber-Cadmiumtellurid, deuteriertem Triglycinsulfat usw.);

– Probenplatzierungsgerät und/oder faseroptischer Fernsensor.

Zur Platzierung der Proben werden Glas- oder Quarzküvetten, Fläschchen, Glasbecher, Kapsel- oder Tablettenhalter und andere Geräte verwendet.

Spektrophotometer können mit einem Küvettenfach, einer Ulbrichtkugel (eine Ulbrichtkugel ist eine optische Komponente, die aus einem kugelförmigen Hohlraum besteht, der mit einem hochreflektierenden Material beschichtet ist; die Kugel ist für die Aufnahme von Spektren inhomogener Proben bestimmt) und externen Modulen zur Messung des Transmissionsgrads ausgestattet sein von stark streuenden Proben sowie automatische Probenzuführungen und faseroptische Sonden. Die Wahl des einen oder anderen Analysegeräts hängt von der Art der Probe und der gewählten Messmethode ab. Daher werden Geräte zum Einsatz empfohlen, die mehrere Messansätze implementieren.

Die Datenverarbeitung und Analyse der erzielten Ergebnisse erfolgt mit spezieller Software.

Jeder Messmodus (Transmission, diffuse Reflexion und deren Kombination) muss über eine eigene Überprüfungsmethode verfügen, einschließlich der Überprüfung der korrekten Einstellung der Wellenlängen und der Überprüfung des photometrischen Rauschens.

Überprüfen, ob die Wellenlängen richtig eingestellt sind. Um die Richtigkeit der Wellenlängeneinstellungen zu überprüfen, zeichnen Sie das Spektrum einer Standardprobe auf, die charakteristische Absorptionsmaxima und -minima aufweist, und vergleichen Sie die erhaltenen Wellenlängenwerte mit den angegebenen Eigenschaften.

Für den Transmissions- und Reflexionsmodus werden zur Bestimmung der korrekten Einstellung der Wellenlängen am häufigsten Oxide seltener Erdelemente, Wasserdampf in der Atmosphäre, Methylenchlorid und andere als Standardproben verwendet.

Bei Geräten mit Fourier-Transformation ist die Wellenzahlskala über den gesamten Betriebsbereich linear. Um die Genauigkeit der Installation zu überprüfen, reicht es aus, eine Standardprobe mit Kontrolle der angegebenen Eigenschaften in einem Absorptionsband zu verwenden. Geräte anderer Typen verfügen möglicherweise über eine nichtlineare Wellenzahlskala und erfordern eine Überprüfung der angegebenen messtechnischen Eigenschaften durch mindestens drei Peaks (eine oder mehrere Standardproben), die den gesamten Betriebsbereich abdecken.

Der Fehler bei der Einstellung der Wellenlängen sollte im Wellenlängenbereich bis 1900 nm nicht mehr als ±1 nm (oder eine äquivalente Wellenzahl) und im Wellenlängenbereich ≥1900 nm nicht mehr als ±1,5 nm betragen.

Die Reproduzierbarkeit der Wellenlängeneinstellung muss den Anforderungen des Herstellers oder den Anforderungen der in der Russischen Föderation geltenden Regulierungsdokumente entsprechen.

Überprüfung der photometrischen Linearität. Zur Überprüfung der photometrischen Linearität werden NIR-Spektren von Standardproben mit bekannten Transmissions-/Reflexionswerten aufgenommen und eine grafische Abhängigkeit der erhaltenen Transmissions-/Reflexionswerte von den bekannten Werten aufgetragen. Das Ergebnis der Konstruktion einer solchen Beziehung sollte eine gerade Linie mit einem Schnittpunkt im Koordinatenmittelpunkt (0,00 ± 0,05) und einem Tangens des Neigungswinkels der geraden Linie (1,00 ± 0,05) sein. Zur Überprüfung der photometrischen Linearität im Reflexionsmodus werden kohlenstoffdotierte Polymere oder Analoga als Standardproben in einer Menge von mindestens 4 Proben im Reflexionsbereich von 10–90 % verwendet. Zur Überprüfung der photometrischen Linearität im Transmissionsmodus werden als Standardproben Filter in Höhe von 3 Proben mit Transmissionswerten von 10–90 % und einer Linie von 100 % Transmission verwendet (das Transmissionsspektrum eines leeren Kanals wird aufgezeichnet).

Überprüfung des photometrischen Rauschens. Um das photometrische Rauschen bei der Messung der Transmission abzuschätzen, zeichnen Sie eine Linie von 100 % in Luft auf; Zeichnen Sie bei der Messung des Reflexionsgrads eine Linie von 100 % mit geeigneten Referenzmaterialien mit einem Reflexionsgrad von mindestens 99 % auf. In diesem Fall bedeutet die 100 %-Linie eine Messung, bei der die Standardprobe sowohl die gemessene Probe als auch der Hintergrund ist. Bei hohen Absorptionswerten wird das fotometrische Rauschen anhand von Standardproben mit Transmissions- oder Reflexionswerten von etwa 10 % beurteilt.

Photometrisches Rauschen muss den Herstellerangaben entsprechen.

Messmethoden. Das NIR-Spektrum stellt die Abhängigkeit der entsprechenden photometrischen Größe dar (optische Dichte A), Übertragung ( T), Reflexionsfaktor ( R) und abgeleitete Größen) aus der Wellenlänge oder Frequenz der Strahlung. Bei der Messung im NIR-Bereich kommen folgende Methoden zum Einsatz:

– Messung der Absorption (oder Transmission), wenn Strahlung die Probe durchdringt;

– Messung der von einer Probe reflektierten oder gestreuten Strahlung;

– eine Kombination der oben genannten Methoden.

Messungen erfolgen immer relativ zum Hintergrund.

Transmissionsmessung. Die Transmission ist ein Maß für die Verringerung der Strahlungsintensität beim Durchgang durch eine Probe. Dieses Prinzip ist in den meisten verwendeten Spektrophotometern implementiert und das Ergebnis kann direkt in Transmissionseinheiten ausgedrückt werden ( T) und/oder optische Dichte ( A).

Die Methode ist für feste und flüssige Proben, einschließlich dispergierter Systeme, anwendbar.

Bei der Transmissionsmessung ist in der Regel keine besondere Probenvorbereitung erforderlich. Zur Messung des Spektrums flüssiger Proben werden Fläschchen oder Küvetten mit geeigneter optischer Weglänge (normalerweise 0,5–22 mm) sowie faseroptische Transmissionssensoren verwendet.

Diffuse Reflexion. Bei der diffusen Reflexionsmethode ist der Reflexionskoeffizient ( R), das das Verhältnis der Intensität des von der Probe reflektierten Lichts darstellt ( ICH), zur Intensität des vom Hintergrund reflektierten Lichts ( ICH R):

oder der umgekehrte logarithmische Wert dieses Verhältnisses ( A R):

.

Als Hintergrund wird eine Oberfläche mit einem hohen Wert verwendet. R: Goldplatten, perfluorierte gesättigte Polymere, Keramikplatten und andere geeignete Materialien.

Das Verfahren dient zur Analyse fester Proben mittels einer Ulbrichtkugel oder faseroptischen Sensoren im Reflexionsmodus. Im letzteren Fall ist es für die Reproduzierbarkeit der erhaltenen Ergebnisse notwendig, die Stabilität der Messbedingungen, insbesondere die relative Unbeweglichkeit des Sensors, den Druckgrad und andere Bedingungen, sicherzustellen.

Transmissions-Reflexions-Methode. Bei dieser Methode handelt es sich um eine Kombination aus Transmission und Reflexion. Aufgrund des speziellen Designs von Küvetten und Sensoren, bei denen die Strahlung die Probe zweimal durchdringt, ist die Analyse von Proben mit geringer Absorptions- und Streuleistung möglich.

Der doppelte Transmissionskoeffizient ( T*):

,

Wo: ICH T– Strahlungsintensität nach doppelter Transmission, ohne Probe;

ICH– Intensität der von der Probe gemessenen durchgelassenen und reflektierten Strahlung;

und ein Wert ähnlich der optischen Dichte ( A*):

.

Als Hintergrund dient das Spektrum der Luft oder eines Vergleichsmediums.

Die Methode ist für flüssige, auch inhomogene Proben anwendbar.

Um das Spektrum aufzuzeichnen, wird die zu untersuchende Probe in eine Küvette mit einem Spiegel oder einem anderen diffusen Reflektor gegeben. Es ist möglich, einen faseroptischen Sensor zu verwenden, der in die Probe eintaucht.

Zu den modernen Methoden zur Beurteilung der Qualität medizinischer Rohstoffe und Fertigprodukte gehört die Nahinfrarotspektrometrie. Die Methode hat eine Reihe bedeutender Vorteile, darunter:

• Gleichzeitige Analyse verschiedener Komponenten komplexer Gemische, einschließlich Informationen über deren Konzentrationen. Mit dieser Methode ist es beispielsweise möglich, den Anteil von Wasser, organischen Lösungsmitteln und anderen Komponenten in mikroheterogenen Systemen wie Öl-in-Wasser- oder Wasser-in-Öl-Emulsionen zu analysieren.
• Möglichkeit, die Fernsteuerung von Proben in Echtzeit direkt im Prozessablauf zu organisieren (Fernsteuerung). Zu diesem Zweck werden stationäre oder tragbare Spektrometer eingesetzt. Stationäre Geräte werden in Produktionsanlagen von Pharmaunternehmen installiert, wo sie direkt in Produktionslinien integriert werden und Sensoren über Förderbändern, in chemischen Reaktoren und Mischkammern montieren. Dies ermöglicht Ihnen, Informationen online zu erhalten und die empfangenen Daten im automatisierten Steuerungssystem zu verwenden. Mobile Labore zur Qualitätskontrolle von Arzneimitteln sind meist mit tragbaren batteriebetriebenen NIR-Spektrometern ausgestattet.

Methoden zur Gewinnung von Spektren im NIR-Bereich

Im Nahinfrarotbereich werden Spektren mittels Transmission oder diffuser Reflexion gewonnen.

Mit der Transmissionsmethode können sowohl flüssige als auch feste Stoffe analysiert werden. In diesem Fall werden Flüssigkeiten in Küvetten oder andere Spezialbehälter gegeben, die mit dem Gerät geliefert werden. Solche Messgefäße können aus Normal- oder Quarzglas gefertigt sein. Für die Transmissionsprüfung fester Proben kann eine Sonde oder eine Kugel verwendet werden.

Allerdings bietet die sondenbasierte Analyse des diffusen Reflexionsgrads eine Reihe erheblicher Vorteile, da sie ein detaillierteres Spektrum und genauere Ergebnisse liefert. Dies wird dadurch erreicht, dass die geneigte Ebene der Spitze der faseroptischen Sonde den Spiegeleffekt minimiert, wodurch mehr Licht gestreut werden kann. Darüber hinaus kann in die Lichtwellenleiter ein Modul integriert werden, um Barcodes von Probenverpackungen zu lesen. Zu beachten ist auch, dass nur mit Hilfe einer Sonde die Identifizierung von Proben auch entfernt vom Gerät selbst möglich ist.

Um Proben mit geringer Streuung und Reflektivität zu testen, wird ein kombiniertes Transmissions-Reflexionsverfahren verwendet. Dafür sind speziell konstruierte Küvetten und Sensoren erforderlich, dank derer der Strahlfluss die analysierte Probe zweimal durchläuft.

Darüber hinaus können „Wechselwirkungs“-Spektren im nahen Infrarotbereich gewonnen werden.

Probleme der NIR-Spektrometrie und Wege zu ihrer Lösung

Die Hauptprobleme dieser Analysemethode in der Pharmaindustrie waren lange Zeit die Schwierigkeit, das Spektrum zu analysieren, das durch weniger intensive und relativ breitere Absorptionsbanden im Vergleich zu den Grundbanden im mittleren Infrarotbereich gekennzeichnet ist.

Durch die Kombination mathematischer Methoden der Datenverarbeitung (Chemometrie) mit den Ergebnissen der instrumentellen Analyse konnte dieser Nachteil behoben werden. Zu diesem Zweck sind moderne Analysegeräte mit speziellen Softwarepaketen ausgestattet, die auf einer Cluster- oder Diskriminanzmethode zur Ergebnisverarbeitung basieren.

Um verschiedene mögliche Quellen von Spektrenänderungen in der chemometrischen Analyse berücksichtigen zu können, werden in Pharmaunternehmen spezielle Spektrenbibliotheken erstellt, die den Hersteller der Rohstoffe, den technologischen Prozess ihrer Herstellung und die Homogenität berücksichtigen das Material aus verschiedenen Chargen, die Temperatur, die Art der Spektrumsgewinnung und andere Faktoren.

Gemäß den europäischen Regulierungsanforderungen ist es zum Zusammenstellen von Bibliotheken erforderlich, mindestens drei Proben des Arzneimittelwirkstoffs zu untersuchen, um drei oder mehr Spektren zu erhalten.

Ein weiteres mögliches Problem – die Möglichkeit einer Änderung des Spektrums aufgrund der Konstruktionsmerkmale des NIR-Spektrometers – wird durch die Qualifizierung des Geräts gemäß den Anforderungen des Arzneibuchs gelöst.

Dinge, die Sie bei der Durchführung von Recherchen beachten sollten

Bei der NIR-Spektroskopie von flüssigen und anderen thermisch labilen Proben hängt die Art des Spektrums vom Grad seiner Erwärmung ab. Ein Unterschied von nur wenigen Grad kann das Spektrum erheblich verändern. Dieser Punkt muss bei der Entwicklung der Rezeptur und der Erprobung der Technologie berücksichtigt werden. Wenn beispielsweise ein neues Arzneimittel oder Kosmetikprodukt mithilfe eines Pilotlaborhomogenisators hergestellt wird, ist es häufig erforderlich, die homogenisierte Mischung zu erhitzen. Eine Probe der so gewonnenen Emulsion muss vor der Untersuchung im NIR-Spektrometer abgekühlt werden.

Bei der Untersuchung von Pulverrohstoffen kann das Vorhandensein von Restmengen an Lösungsmitteln (Wasser usw.) die Analyseergebnisse beeinflussen. Daher weisen Arzneibuchmonographien auf die Notwendigkeit und Technologie zur Trocknung solcher Proben hin. Die Ergebnisse der Nahinfrarotspektroskopie werden durch die Dicke der Pulverschicht beeinflusst, die sich direkt auf den Transmissionsgrad auswirkt. Je dicker die Schicht, desto höher die Absorption. Wenn die Prüfaufgabe daher darin besteht, verschiedene Proben im Transmissionsverfahren zu vergleichen, ist es erforderlich, Proben mit derselben Schichtdicke vorzubereiten oder diesen Indikator beim Vergleich der erhaltenen Ergebnisse zu berücksichtigen. Wenn der Reflexionsgrad analysiert wird, kann die Dicke der Schicht beliebig sein (jedoch nicht kleiner als die Eindringtiefe des Strahls). Um eine Pulverprobe mit der Methode der diffusen Reflexion zu analysieren, deren Schichtdicke geringer ist als die Eindringtiefe des Strahls, muss die Probe abgeschirmt werden. Darüber hinaus hängen die Eigenschaften des Spektrums von den optischen Eigenschaften, der Dichte und dem Polymorphismus der untersuchten Materialien ab.

Als Manuskript

DOLBNEV DMITRY WLADIMIROWITSCH

IDENTIFIZIERUNG VON ARZNEIMITTELN DURCH NAHINFRAROT-SPEKTROSKOPIE

14.04.02 – Pharmazeutische Chemie, Pharmakognosie

Dissertationen für einen akademischen Grad

Kandidat der pharmazeutischen Wissenschaften

Moskau – 2010

Die Arbeit wurde an der nach ihr benannten staatlichen Bildungseinrichtung für höhere Berufsbildung, der Ersten Moskauer Staatlichen Medizinischen Universität, durchgeführt

Wissenschaftliche Betreuer:

Doktor der Pharmazeutischen Wissenschaften, Akademiker der Russischen Akademie der Medizinischen Wissenschaften, Professor

Doktor der Pharmazeutischen Wissenschaften, Professor

Offizielle Gegner:

Leitende Organisation:

Allrussisches Wissenschaftliches Zentrum für die Sicherheit biologisch aktiver Substanzen (VSC BAV)

Die Verteidigung findet „___“____________________2010 um ____ Uhr bei einer Sitzung des Dissertationsrates (D 208.040.09) an der Ersten Moskauer Staatlichen Medizinischen Universität, Nikitsky Boulevard, 13, statt.

Die Dissertation befindet sich in der nach ihr benannten Bibliothek der Moskauer Staatlichen Medizinischen Universität. Moskau, Nachimowski-Prospekt, 49.

Wissenschaftlicher Sekretär der Dissertation

Rat D 208.040.09

Doktor der Pharmazeutischen Wissenschaften,

Professor

Relevanz des Forschungsthemas. In den letzten 15 Jahren hat sich die Nahinfrarotspektroskopie (NIR) rasant weiterentwickelt und in einer Vielzahl von Branchen Anwendung gefunden. Die NIR-Spektroskopie gilt als effektive Methode zur qualitativen und quantitativen Analyse. Diese Methode wird häufig in der Landwirtschaft (zur Bestimmung der Bodenqualität, des Protein-, Fettgehalts usw. in Lebensmitteln), in der Industrie (zur Bestimmung der Zusammensetzung von Erdölprodukten, der Qualität von Textilprodukten usw.) verwendet. in der Medizin (zur Bestimmung von Fett, Sauerstoff im Blut, Studien zur Tumorentstehung). Derzeit entwickelt sich die NIR-Spektroskopie zu einer der In-Prozess-Kontrollmethoden in der Pharmaindustrie in Europa und den USA.

Es wird verwendet, um Eingangsrohstoffe, Mischgleichmäßigkeit, Bestimmung des Granulationsendpunkts, Trocknungsfeuchtigkeitsgehalt, Tablettierungsgleichmäßigkeit und Messung der Beschichtungsdicke zu überprüfen.

Die Methode der NIR-Spektroskopie ist im Europäischen Arzneibuch und im US-amerikanischen Arzneibuch beschrieben, wird jedoch in der Arzneibuchanalytik noch relativ selten eingesetzt: vor allem bei der Bestimmung des Wassergehalts in aus Blut gewonnenen Präparaten.

In diesem Zusammenhang ist die Entwicklung einheitlicher Methoden zur Analyse pharmazeutischer Substanzen und Arzneimittel für deren weitere Verwendung in der Arzneibuchanalyse von großer Bedeutung.

Diese Frage ist im Zusammenhang mit der Veröffentlichung der 12. Auflage des Staatlichen Arzneibuchs der Russischen Föderation von besonderer Bedeutung.

Es ist auch notwendig, das anhaltende Problem gefälschter Arzneimittel zur Kenntnis zu nehmen, dessen Lösung die Entwicklung schneller Analysemethoden ist.

Vor diesem Hintergrund besteht ein dringendes Problem in der Entwicklung einheitlicher Methoden zur Analyse von Substanzen und Zubereitungen sowie zur Identifizierung gefälschter Arzneimittel mithilfe der Methode der NIR-Spektroskopie.

Zweck und Ziele der Studie. Ziel der Studie war die Entwicklung einheitlicher Methoden zur Analyse von Substanzen und Zubereitungen sowie zur Identifizierung gefälschter Arzneimittel mithilfe der NIR-Spektroskopie-Methode.

Um dieses Ziel zu erreichen, wurden folgende Aufgaben gelöst:

– Untersuchung der Möglichkeit, NIR-Spektren von Substanzen, Tabletten und Kapseln mithilfe eines faseroptischen Sensors und einer Ulbrichtkugel zu erhalten;

– Vergleichen Sie die NIR-Spektren von Substanzen und Arzneimitteln.

– Vergleichen Sie die NIR-Spektren von Arzneimitteln mit unterschiedlichen Wirkstoffgehalten;

– die Möglichkeit des Einsatzes der NIR-Spektroskopie zur Feststellung der Echtheit von Stoffen und Zubereitungen bestimmter Hersteller sowie zur Identifizierung gefälschter Arzneimittel untersuchen;

– eine elektronische Bibliothek von NIR-Spektren von Substanzen und Arzneimitteln entwickeln.

Wissenschaftliche Neuheit der Forschungsergebnisse. Erstmals konnte gezeigt werden, dass die Methode der NIR-Spektroskopie sowohl zur Bestimmung der Echtheit pharmazeutischer Wirkstoffe als auch von Fertigarzneimitteln (Tabletten und Kapseln) eingesetzt werden kann. Es hat sich gezeigt, dass sich die NIR-Spektren von Substanzen und Medikamenten im Allgemeinen unterscheiden. Spektren können mit einem faseroptischen Sensor und einer Ulbrichtkugel gewonnen werden. Es hat sich gezeigt, dass bei transparenter Kapselhülle oder Tablettenverpackung (Blister) ein Spektrum erhalten werden kann, ohne dass die Kapseln oder die Tabletten aus der Verpackung entnommen werden müssen. Es hat sich gezeigt, dass die Methode der NIR-Spektroskopie zur Identifizierung gefälschter Arzneimittel eingesetzt werden kann, sofern die Spektren von Original- und Testmedikamenten verglichen werden. Spektren von Substanzen und Arzneimitteln können als elektronische Bibliothek gespeichert werden. Es wurde festgestellt, dass für einen zuverlässigeren Vergleich des Spektrums des Testarzneimittels und des Standardspektrums der Einsatz mathematischer Datenverarbeitung erforderlich ist.

Praktische Bedeutung der Arbeit. Entwickelte Methoden zur Analyse von Arzneimitteln mittels NIR-Spektroskopie werden vorgeschlagen, um die Echtheit von pharmazeutischen Substanzen, Arzneimitteln in Form von Tabletten und Kapseln festzustellen. Die Techniken ermöglichen die Verwendung einer Ulbrichtkugel und eines faseroptischen Sensors („Pistole“).

Die entwickelten Methoden können auch zur Expressidentifizierung gefälschter Arzneimittel und zur Ein- und Ausgangskontrolle von Arzneimitteln und Zwischenprodukten in Pharmaunternehmen eingesetzt werden. Die Methoden ermöglichen teilweise eine zerstörungsfreie Qualitätskontrolle ohne Öffnen der Primärverpackung.

Die entwickelte Bibliothek von NIR-Spektren kann zur Identifizierung von Substanzen, Tabletten und Kapseln mithilfe eines faseroptischen Sensors („Pistole“) und einer Ulbrichtkugel verwendet werden.

Die Ergebnisse der Arbeit wurden getestet und in der Qualitätskontrollabteilung verwendet.

Genehmigung der Arbeit. Über die wichtigsten Inhalte der Dissertation wurde auf dem XII. Russischen Nationalkongress „Mensch und Medizin“ (Moskau, 2005), dem Internationalen Kongress für Analytische Chemie ICAS (Moskau, 2006) und dem XIV. Russischen Nationalkongress „Mensch und Medizin“ berichtet und diskutiert “ (Moskau, 2007). Die Arbeit wurde bei einem wissenschaftlichen und praktischen Treffen der Abteilung für Pharmazeutische Chemie mit dem Studiengang Toxikologische Chemie der Fakultät für Pharmazeutische Wissenschaften der Staatlichen Medizinischen Universität Moskau getestet. 22. März 2010

Veröffentlichungen. Zum Thema der Dissertation sind 5 gedruckte Arbeiten erschienen.

Verknüpfung der Forschung mit dem Problemdesign der pharmazeutischen Wissenschaften. Die Dissertationsarbeit wurde im Rahmen eines komplexen Themas der nach ihr benannten Abteilung für Pharmazeutische Chemie der Moskauer Staatlichen Medizinischen Universität durchgeführt. „Verbesserung der Qualitätskontrolle von Arzneimitteln (pharmazeutische und ökologische Aspekte)“ (staatliche Registrierungsnummer 01.200.110.54.5).

Aufbau und Umfang der Dissertation. Die Dissertation wird auf 110 Seiten maschinengeschriebenem Text präsentiert, besteht aus einer Einleitung, einer Literaturübersicht, 5 Kapiteln experimenteller Studien, allgemeinen Schlussfolgerungen, einem Literaturverzeichnis und enthält außerdem separat 1 Anhang. Die Dissertationsarbeit wird mit 3 Tabellen und 54 Abbildungen illustriert. Das Literaturverzeichnis umfasst 153 Quellen, davon 42 ausländische.

Bestimmungen zur Verteidigung:

– Ergebnisse der Untersuchung der Möglichkeit, NIR-Spektren von Substanzen, Tabletten und Kapseln mithilfe eines faseroptischen Sensors und einer Ulbrichtkugel zu erhalten;

– Ergebnisse einer vergleichenden Untersuchung der NIR-Spektren von Substanzen und Arzneimitteln sowie der NIR-Spektren von Arzneimitteln mit unterschiedlichen Wirkstoffgehalten;

– Ergebnisse der Untersuchung der Möglichkeit des Einsatzes der NIR-Spektroskopie zur Feststellung der Echtheit von Stoffen und Zubereitungen bestimmter Hersteller sowie zur Identifizierung gefälschter Arzneimittel.

1. Studienobjekte

Substanzen und Zubereitungen einer Reihe von Arzneimitteln wurden untersucht. Insgesamt wurden in der Studie 35 Substanzen verwendet: Aluminiumhydroxid, Amikacinsulfat, Ascorbinsäure, Natriumascorbat, Warfarin-Natrium, Vitamin B12, Gemfibrozil, Magnesiumhydroxid, Glurenorm, D-Biotin, Eisengluconat, Zopiclon, Calcium-D-Panthenoat, Clindamycin phosphate, lidocaine hydrochloride , metoprolol tartrate, nicotinamide, paracetamol, pyridoxine hydrochloride, piperacillin, ranitidine hydrochloride, riboflavin, thiamine mononitrate, tyrothricin, famotidine, folic acid, cefadroxil, cefazolin sodium salt, ceftizoxime sodium salt, ciprofloxacin hydrochloride, cyanocoblamine, various manufacturers and 59 Medikamente verschiedener Hersteller mit: Isoniazid, Meloxicam, Omeprazol, Ranitidinhydrochlorid, Rifampicin, Famotidin, Ciprofloxacin, Esomeprazol, Ethambutol, sowie 2 gefälschte Proben (OMEZ 20 mg, Dr. Reddy`s Lab. und Rifampicin 150 mg) .

2. Ausrüstung und Testbedingungen

Bei der Arbeit wurde ein MPA-Gerät verwendet – ein Nahinfrarot-Fourier-Spektrometer (Bruker Optics GmbH, Deutschland). Aufnahmeparameter: Spektralbereich von 800 nm bis 2500 nm (cm-1 bis 4000 cm-1), Anzahl Scans 16, spektrale Auflösung 4 cm-1. Das Instrument wurde gesteuert und die erhaltenen Spektren wurden mit dem Softwarepaket OPUS 6.0 (Bruker Optics GmbH, Deutschland) verarbeitet. NIR-Spektren wurden auf zwei Arten erhalten:

1) unter Verwendung eines faseroptischen Sensors („Pistole“),

2)

Mit beiden Methoden wurden NIR-Spektren von Substanzen, Tabletten und Kapseln aufgenommen.

Der faseroptische Sensor („Pistole“) ermöglicht nur Reflexionsmessungen, während die Ulbrichtkugel sowohl Reflexions- als auch Transmissionsmessungen ermöglicht. In dieser Arbeit wurden NIR-Reflexionsspektren erhalten.

2.1. Methoden zur Gewinnung von NIR-Spektren:

unter Verwendung eines faseroptischen Sensors („Pistole“).

2.1.1. Substanzen . Die Pulversubstanz wurde in eine transparente Küvette mit einer Schichtdicke von 1 bis 3 cm gegossen und anschließend der faseroptische Sensor senkrecht zur Pulveroberfläche gedrückt. Der Spektrumregistrierungsvorgang wurde durch Drücken einer Taste am faseroptischen Sensor gestartet. Die Messung der Spektren wurde 3–5 Mal aus verschiedenen Bereichen wiederholt, um statistisch zuverlässige Analyseergebnisse zu erhalten.

2.1.2. Tabletten aus der Blisterpackung entnehmen . Der faseroptische Sensor wurde senkrecht zum Tablet gedrückt. Der Spektrumregistrierungsvorgang wurde durch Drücken einer Taste am faseroptischen Sensor gestartet. Die Messung der Spektren wurde 3–5 Mal an verschiedenen Stellen der Tablette wiederholt, um statistisch zuverlässige Analyseergebnisse zu erhalten.

2.1.3. Tabletten im Blister . Wenn der Blister transparent ist, wurde die Messung wie folgt durchgeführt, der faseroptische Sensor wurde senkrecht zur Oberfläche der Tablette im Blister gedrückt. Der Spektrumregistrierungsvorgang wurde durch Drücken einer Taste am faseroptischen Sensor gestartet. Die Messung der Spektren wurde 3–5 Mal an verschiedenen Stellen der Tablette im Blister wiederholt, um statistisch zuverlässige Analyseergebnisse zu erhalten. Wenn die Blisterpackung undurchsichtig oder aus Aluminium war, wurde die Tablette zuerst aus der Blisterpackung entnommen und dann das NIR-Spektrum aufgenommen.

2.1.4. Kapseln . Wenn die Kapselhülle transparent ist, wurde die Messung wie folgt durchgeführt: Der faseroptische Sensor wurde senkrecht zur Oberfläche der Kapsel im Blister gedrückt. Der Spektrumregistrierungsvorgang wurde durch Drücken einer Taste am faseroptischen Sensor gestartet. Die Messung der Spektren wurde 3 – 5 Mal an verschiedenen Stellen der Kapsel im Blister wiederholt, um statistisch zuverlässige Analyseergebnisse zu erhalten. War die Kapselhülle nicht transparent, wurde die Kapsel zunächst geöffnet und anschließend das Spektrum des Inhalts in einer Glasküvette gemessen.

2.2. Methoden zur Gewinnung von NIR-Spektren:

unter Verwendung einer Ulbrichtkugel.

Erhalten von NIR-Spektren im Reflexionsmodus

2.2.1. Substanzen . Die pulverförmige Substanz wurde in eine transparente Küvette mit einer Schichtdicke von 1 bis 3 cm gegossen und anschließend auf das optische Fenster der Ulbrichtkugel gestellt. Der Messvorgang wurde am Computer mit dem OPUS-Programm oder direkt am Gerät selbst (Schaltfläche „Start“) gestartet. Die Messung der Spektren wurde 3–5 Mal wiederholt, um statistisch zuverlässige Analyseergebnisse zu erhalten.

2.2.2. Tabletten aus der Blisterpackung entnehmen . Das Tablet wurde in eine spezielle Halterung gelegt. Oben auf dem optischen Fenster der Ulbrichtkugel wurde eine Halterung mit einem Tablet angebracht. Der Messvorgang wurde am Computer mit dem OPUS-Programm oder direkt am Gerät selbst (Schaltfläche „Start“) gestartet. Die Messung der Spektren wurde 3–5 Mal an verschiedenen Stellen der Tablette wiederholt, um statistisch zuverlässige Analyseergebnisse zu erhalten.

2.2.3. Kapseln . Wenn die Kapselhülle transparent ist, wurde die Messung wie folgt durchgeführt: Die Kapsel wurde in einen speziellen Halter gelegt. Auf dem optischen Fenster der Ulbrichtkugel wurde ein Halter mit einer Kapsel angebracht. Der Messvorgang wurde am Computer mit dem OPUS-Programm oder direkt am Gerät selbst (Schaltfläche „Start“) gestartet. Die Messung der Spektren wurde 3–5 Mal an verschiedenen Stellen der Kapsel wiederholt, um statistisch zuverlässige Analyseergebnisse zu erhalten. Wenn die Kapselhülle nicht transparent war, wurde die Kapsel zuerst geöffnet und dann das Spektrum des Inhalts in einer Glasküvette gemessen, indem die Zelle auf das optische Fenster der Ulbrichtkugel gestellt wurde.

3. Mathematische Verarbeitung von NIR-Spektren.

Die mathematische Verarbeitung der erhaltenen Spektren erfolgte mit dem Programm OPUS IDENT, das im Softwarepaket OPUS 6.0 (Bruker Optics GmbH, Deutschland) enthalten ist. Das unbekannte Spektrum wurde durch Berechnung des spektralen Abstands mit dem Spektrum der Referenzbibliothek verglichen. IDENT identifiziert diejenigen Vergleichsspektren, die dem analysierten Spektrum am nächsten kommen, und ermittelt die Abweichungen zwischen diesen Spektren und dem analysierten Spektrum. Dadurch kann IDENT unbekannte Substanzen identifizieren und beurteilen, inwieweit die Substanz dem Referenzstandard entspricht.

Wir verwendeten zwei Methoden zur mathematischen Verarbeitung von NIR-Spektren: 1) Ident-Analyse, die das Spektrum und eine bestimmte Substanz korreliert, und 2) Cluster-Analyse, die das Spektrum und eine Gruppe von Substanzen korreliert.

Sobald die Spektren gemessen sind, wird ein Durchschnittsspektrum jedes Materials erstellt und eine Bibliothek aller dieser Durchschnittsspektren zusammen mit statistisch ermittelten Akzeptanzkriterien (oder Schwellenwerten) für alle Substanzen in der Bibliothek erstellt. Das Testspektrum wurde mit allen in der elektronischen Bibliothek befindlichen Referenzspektren verglichen. Das Ergebnis des Vergleichs zwischen den Spektren A und B endet mit der Ausgabe des spektralen Abstands D, der im IDENT-Programm „Match-Qualitätsfaktor“ genannt wird. Der spektrale Abstand gibt den Grad der spektralen Ähnlichkeit an. Zwei Spektren mit einem spektralen Abstand gleich Null sind völlig identisch. Je größer der Abstand zwischen zwei Spektren ist, desto größer ist der spektrale Abstand. Wenn der spektrale Abstand für einen Stoff kleiner als der Schwellenwert und für alle anderen Stoffe größer als der Schwellenwert ist, wird der unbekannte Stoff identifiziert.

Mit der Clusteranalyse können Sie NIR-Spektren auf Ähnlichkeit untersuchen und ähnliche Spektren in Gruppen einteilen. Diese Gruppen werden Klassen oder Cluster genannt. Diese Art der Analyse wurde für eine bequemere Darstellung der Daten in grafischer Form durchgeführt.

Hierarchische Cluster-Algorithmen werden nach folgendem Schema ausgeführt:

Berechnen Sie zunächst die spektralen Abstände zwischen allen Spektren.

· dann werden die beiden Spektren mit der höchsten Ähnlichkeit zu einem Cluster zusammengeführt,

· Berechnen Sie die Abstände zwischen diesem Cluster und allen anderen Spektren.

· zwei Spektren mit dem kürzesten Abstand verschmelzen wieder zu einem neuen Cluster,

· Berechnen Sie die Abstände zwischen diesem neuen Cluster und allen anderen Spektren.

· zwei Spektren verschmelzen zu einem neuen Cluster

Dieser Vorgang wird wiederholt, bis nur noch ein großer Cluster übrig bleibt.

4 . Forschungsergebnisse

Die Möglichkeit der Verwendung der NIR-Spektroskopie-Methode zur Identifizierung von Substanzen und Arzneimitteln verschiedener in- und ausländischer Hersteller wurde untersucht.

Als Ergebnis der Forschung wurden sechs verschiedene elektronische Bibliotheken von NIR-Spektren erstellt:

1) NIR-Spektren des Kapselinhalts, aufgenommen mit einem faseroptischen Sensor („Pistole“),

2) NIR-Spektren des Kapselinhalts, aufgenommen mit einer Ulbrichtkugel,

3) NIR-Spektren von Tabletten, die mit einem faseroptischen Sensor („Pistole“) aufgenommen wurden,

4) NIR-Spektren von Tabletten, die mit einer Ulbrichtkugel erhalten wurden,

5) NIR-Spektren von Substanzen, die mit einem faseroptischen Sensor („Pistole“) aufgenommen wurden,

6) NIR-Spektren von Substanzen, die mit einer Ulbrichtkugel erhalten wurden.

4.1. Abhängigkeit der NIR-Spektren von Stoffen und Zubereitungen von der Zubereitungsmethode (mittels „Pistole“ und Ulbrichtkugel).

In Abb. Abbildung 1 zeigt die NIR-Spektren der Substanz Ranitidinhydrochlorid von Vera Laboratories (Indien), die mit einer „Pistole“ und einer Ulbrichtkugel aufgenommen wurden. Die Abbildung zeigt, dass sich die Spektren in der Intensität der Absorptionsbanden unterscheiden, die Absorptionsbanden selbst jedoch in den Wellenzahlwerten übereinstimmen.

Der Hauptunterschied zwischen der NIR-Spektroskopie und der Mittelbereichs-IR-Spektroskopie besteht darin, dass die Spektren nicht visuell verglichen werden können. Tatsache ist, dass es im NIR-Spektrum im Allgemeinen nicht genügend Banden gibt und die Intensität vieler Banden gering ist (insbesondere der zweiten und dritten Obertöne), sodass eine mathematische Verarbeitung der Spektren erforderlich ist.

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Reis. 2. Ergebnis der IDENT-Analyse des NIR-Spektrums von Ulfamid 40 mg Tabletten, KRKA (Slowenien), erhalten mit einer „Pistole“ unter Verwendung einer elektronischen Bibliothek von NIR-Spektren, die mit einer Ulbrichtkugel gewonnen wurden.

Reis. 3. Ergebnis der IDENT-Analyse des NIR-Spektrums von Ulfamid 40 mg Tabletten, KRKA (Slowenien), erhalten mit einer Ulbrichtkugel unter Verwendung einer elektronischen Bibliothek von NIR-Spektren, die mit einer „Pistole“ gewonnen wurden.

4.2. Identifizierung des Wirkstoffs anhand des NIR-Spektrums von Zubereitungen, die diesen Stoff enthalten.

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Reis. 7. Ergebnis der IDENT-Analyse des NIR-Spektrums von Ciprofloxacin 250 mg Tabletten, Cypress Pharmaceutical Inc. (USA) unter Verwendung einer Bibliothek bestehend aus NIR-Spektren verschiedener Substanzen.

Damit haben wir festgestellt, dass es bei einem hohen Wirkstoffgehalt (mindestens 40 %) im Arzneimittel möglich ist, die Echtheit des Arzneimittels anhand des NIR-Spektrums der Substanz festzustellen.

4.3. Identifizierung von Arzneimitteln unterschiedlicher Dosierung anhand von NIR-Spektren.

Im dritten Teil der Studie haben wir herausgefunden, dass die Methode der NIR-Spektroskopie zur Bestimmung verschiedener Dosierungen eines bestimmten Arzneimittels verwendet werden kann, sofern diese in der elektronischen Bibliothek der NIR-Spektren verfügbar sind. Zu diesem Zweck wurde eine elektronische Bibliothek von NIR-Spektren von Arzneimitteln mit dem Wirkstoff Famotidin erstellt, die 27 Proben von 7 verschiedenen Herstellern in den Dosierungen 10 mg, 20 mg und 40 mg umfasste (Abb. 8).

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Reis. 9. Ergebnisse der IDENT-Analyse, Quamamg-Tabletten, 20 mg und 40 mg, Gedeon Richter Plc. (Ungarn) unter Verwendung einer Bibliothek bestehend aus NIR-Spektren verschiedener Medikamente in verschiedenen Dosierungen.

4.4. Identifizierung von Medikamenten durch den Blister.

Um die Möglichkeit der Identifizierung von Arzneimitteln mittels NIR-Spektroskopie durch einen Blister zu etablieren, wurden zwei zusätzliche Bibliotheken der NIR-Spektren Nr. 7 und Nr. 8 erstellt:

7) NIR-Spektren von Kapseln, die mit einem faseroptischen Sensor („Pistole“) direkt durch den Blister aufgenommen wurden,

8) NIR-Spektren von Tabletten, die mit einem faseroptischen Sensor („Pistole“) direkt durch den Blister aufgenommen wurden.

Bei der Analyse wurden die NIR-Spektren der durch den Blister erhaltenen Arzneimittel mit den NIR-Spektren verglichen, die von der Oberfläche von Tabletten oder Kapseln ohne Blister erhalten wurden. In Abb. Abbildung 10 zeigt einen solchen Vergleich der Spektren für Rifampicin-Kapseln.

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Reis. 11. Das Ergebnis der IDENT-Analyse des NIR-Spektrums von Rifampicin-150-mg-Kapseln (Russland), das mit einer „Pistole“ direkt durch die Blisterpackung unter Verwendung einer elektronischen Bibliothek gewonnen wurde, die durch die Blisterpackung aufgenommen wurde.

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Reis. 13 NIR-Spektren des Inhalts von Omeprazol-20-mg-Kapseln von 14 verschiedenen Herstellern im Vergleich zu einer gefälschten Probe, aufgenommen mit einer Ulbrichtkugel.

Aus den gewonnenen Daten wird deutlich, dass ohne mathematische Verarbeitung nur das Spektrum der Fälschungen zuverlässig unterschieden werden kann.

Mit der Software „OPUS IDENT“ für ein dreidimensionales Modell der statistischen Verarbeitung von Spektren („Clusteranalyse“) haben wir die Verteilung der NIR-Spektren von generischen Omeprazol-20-mg-Kapseln erhalten, die in Form eines Dendrogramms dargestellt werden können ( Abb. 14).

Reis. 14. Clusteranalyse der untersuchten Proben in dreifacher Ausfertigung von 14 verschiedenen Herstellern.

Als Ergebnis der Clusteranalyse konnten alle Arzneimittel gut in ihre Klassen und nach Hersteller eingeteilt werden (Abb. 14).

Die mathematische Verarbeitung der mittels IDENT-Analyse gewonnenen Ergebnisse zeigte das Vorhandensein eines gefälschten Arzneimittels. Das OPUS-Programm stellte fest, dass es sich bei dieser Probe Die Bibliothek wurde erstellt (Abb. 15).

Reis. 15. Ergebnis der IDENT-Analyse einer gefälschten Probe von OMEZ 20 mg, Dr. Reddys Labor. (Indien).

Als Ergebnis der IDENT-Analyse wurde eine Reihe aller Originalproben von Omeprazol-20-mg-Kapseln eindeutig identifiziert, und wir haben eine zusammenfassende Ergebnistabelle für alle Proben, einschließlich der gefälschten Probe, erstellt (Tabelle 1).

Tisch 1. Übersichtstabelle der IDENT-Analyseergebnisse in der Omeprazol-Gruppe, 20-mg-Kapseln.

Als Ergebnis der Untersuchungen zur Identifizierung von Omeprazol-Arzneimitteln verschiedener Hersteller mittels NIR-Spektroskopie konnten wir Ergebnisse zur Identifizierung gefälschter Produkte für das gefälschte Arzneimittel OMEZ 20 mg erhalten, Dr. Reddys Labor. (Indien) und identifizieren außerdem jedes Generikum eindeutig anhand seines Herstellers. Wir erhielten außerdem positive IDENT-Analyseergebnisse für alle Tabletten, die Ranitidinhydrochlorid (12 Proben) und Famotidin (9 Proben) enthielten, sodass wir den Hersteller jeder Probe eindeutig identifizieren konnten.

ALLGEMEINE SCHLUSSFOLGERUNGEN

1. Es konnte gezeigt werden, dass mit einem faseroptischen Sensor und einer Ulbrichtkugel NIR-Spektren von Substanzen, Tabletten und Kapseln gewonnen werden können. In diesem Fall sollten Sie zur Feststellung der Authentizität eine elektronische Bibliothek verwenden, die Sie auf die gleiche Weise erhalten haben, wie Sie sie für die Aufnahme des NIR-Spektrums der Testprobe verwendet haben.

2. Es hat sich gezeigt, dass bei einem hohen Gehalt (mindestens 40 %) des Wirkstoffs im Arzneimittel eine Feststellung der Echtheit des Arzneimittels anhand des Substanzspektrums möglich ist. Im Allgemeinen sollte man jedoch zur Identifizierung von Arzneimitteln eine elektronische Bibliothek verwenden, die auf der Grundlage der NIR-Spektren der entsprechenden Arzneimittel erstellt wurde.

3. Es wurde festgestellt, dass mit der Methode der NIR-Spektroskopie Medikamente eines bestimmten Herstellers unterschieden werden können, die den gleichen Wirkstoff in unterschiedlichen Dosierungen enthalten. Gleichzeitig ist es teilweise schwierig, den Wirkstoff in Arzneimitteln unterschiedlicher Hersteller mit der Methode der NIR-Spektroskopie quantitativ zu bestimmen.

4. Es hat sich gezeigt, dass mit der Methode der NIR-Spektroskopie der Hersteller einer Substanz oder eines Arzneimittels identifiziert werden kann. In diesem Fall sollte eine parallele Analyse des getesteten Produkts einer bestimmten Serie und eines bekannten Produkts derselben Serie durchgeführt werden.

5. Es wurde eine elektronische Bibliothek von NIR-Spektren von Substanzen und Zubereitungen verschiedener Wirkstoffe verschiedener Hersteller entwickelt.

1. , Vergleichende Bewertung der Qualität von Arzneimitteln mittels Nahinfrarotspektroskopie // Abstracts. Bericht XII. Russischer Staatsangehöriger Kongr. „Mensch und Medizin.“ – M., 18.-22. April. 2005.– S. 780.

2. , Erkennung gefälschter Arzneimittel mittels NIR-Spektroskopie // Proc. Bericht XIV. Russischer Staatsangehöriger Kongr. „Mensch und Medizin.“ – M., 16.-20. April. 2007.– S. 17.

3. , Die Methode der Nahinfrarotspektroskopie als vielversprechende Richtung zur Beurteilung der Qualität von Arzneimitteln // Fragen der biologischen, medizinischen und pharmazeutischen Chemie. – 2008. – Nr. 4. – S. 7-9.

4. , Anwendung der Methode der Nahinfrarotspektroskopie zur Identifizierung von Arzneimitteln // Fragen der biologischen, medizinischen und pharmazeutischen Chemie. – 2008. – Nr. 6. – S. 27-30.

5. Arzamastsev A. P., Dorofeyev V. L., Dolbnev D. V., Houmoller L., Rodionova O. Ye. Analytische Methoden zur schnellen Erkennung gefälschter Arzneimittel. Internationaler Kongress für Analytische Wissenschaften (ICAS-2006), Moskau, 2006. Buch mit Abstracts. V. 1. S. 108.

Vorteile der NIR-Spektroskopie

• Einfach zu messen
• Hohe Genauigkeit und Reproduzierbarkeit der Analyse (die Genauigkeit der Analyse wird durch die Qualität der Spektrumverarbeitung, das Spiel und die Genauigkeit der Kalibrierung mechanischer Teile sowie die Kalibrierung der Strahlungsquelle bestimmt)
• Keine Verschmutzung
• Möglichkeit der Messung durch Glas- und Kunststoffverpackungen hindurch
• Automatisierung von Messungen. Es wird das OPUS-Programm verwendet. Die Arbeit mit diesem Programm erfordert einen hochqualifizierten Benutzer
• Übertragen einer Methode von einem Gerät auf ein anderes
• Analyse physikalischer und chemischer Eigenschaften

Vorteile der Raman-Spektroskopie

• Keine Probenvorbereitung erforderlich
• Aufgrund des Fehlens mechanischer Teile und definierterer spektraler Eigenschaften sind Messungen von Raman-Spektren wesentlich einfacher als NIR
• Raman-spektroskopische Messungen gelten als chemische Fingerabdrücke (d. h. als die genauesten, die heute verfügbar sind). Das Fehlen beweglicher Teile und die Unabhängigkeit des Raman-Spektrums von Schwankungen in der Frequenz und Intensität des Emitters sorgen für eine extrem hohe Wiederholgenauigkeit der Messungen.
• Keine Verschmutzung
• Es ist möglich, Messungen durch Glas (auch farbiges Glas) und Kunststoffverpackungen hindurch durchzuführen und die Identifizierung einzelner Elemente (Verpackungen und Medikamente) ist wesentlich zuverlässiger als bei der NIR-Methode
• Automatisierung von Messungen. Es wurde eine Benutzersoftwareschnittstelle erstellt, die es einem ungeübten Benutzer ermöglicht, das Gerät zu bedienen. Das Programm lässt sich leicht an den Endbenutzer anpassen. Dieser Punkt ist für die Arbeit von Apothekern und Ärzten sehr wichtig
• Raman-Spektren, die mit zwei verschiedenen Instrumenten mit derselben spektralen Auflösung aufgenommen wurden, fallen immer zusammen. Daher gibt es kein Problem der Methodenübertragung
• Eine genauere Analyse der physikalischen und chemischen Eigenschaften der untersuchten Substanzen ist möglich, da die NIR-Technik Obertöne von Grundschwingungen misst, deren direkte Gewinnung physikalischer Informationen aus deren Energie- und Streuquerschnitten sehr schwierig, wenn nicht unmöglich ist . Die Raman-Spektroskopie analysiert die fundamentalen Schwingungen chemischer Moleküle, über die vollständige Informationen entweder bereits vorliegen oder durch einfache experimentelle und theoretische Methoden gewonnen werden können

Geräteeigenschaften

BIC

• Geschwindigkeit (normalerweise 5 – 10s)
• Kompakte Abmessungen
• Auflösung bestimmt durch die Breite der untersuchten Linien (ca. 100 cm-1)
• Die Mindestmenge der zu analysierenden Substanz beträgt ca. 0,1 mg
• Es gibt keine Datenbank. Die Methode ist erst vor kurzem erschienen und es gibt äußerst wenige kalibrierte NIR-Spektren. Das bedeutet, dass für die Erstellung einer entsprechenden Arzneimitteldatenbank ein enormer Arbeitsaufwand (durch qualifiziertes Personal) erforderlich ist

InSpektr

• Schnell (normalerweise weniger als 1 s)
• Der tragbare Raman-Komplex InSpectr hat deutlich geringere Abmessungen und Gewicht als das NIR-Spektrometer
• Die Auflösung wird durch die Breite der untersuchten Linien bestimmt (ca. 6 cm-1). Dadurch kann eine deutlich größere Anzahl an Stoffen identifiziert werden
• Die Mindestmenge der zu analysierenden Substanz beträgt ca. 0,001 mg (also 100-mal weniger). Dies liegt an der besseren Empfindlichkeit des Empfangssystems im sichtbaren Bereich
• Die Methode ist gut entwickelt. Es wurde eine Datenbank mit kalibrierten Spektren einer großen Anzahl von Arzneimitteln und Chemikalien angelegt

Eine der weltweit verbreiteten Methoden zur Identifizierung von Fälschungen ist die Methode der Nahinfrarotspektroskopie mit Fourier-Transformation (NIR-Spektroskopie). Seine Hauptvorteile sind: Schnelligkeit der Analyse, fehlende oder minimale Probenvorbereitung (Möglichkeit der Analyse ohne Öffnen der Verpackung), Erhalt der Eigenschaften sowohl der physikalischen als auch der chemischen Eigenschaften des Arzneimittels (Identifizierung der Komponenten, Bestimmung der Kristallinität, quantitative Analyse des Wirkstoffs). ). Zusätzlich ermöglichen verschiedene Forschungsmethoden die Untersuchung von Proben unterschiedlicher physikalischer Zustände (Transmissionsverfahren, diffuse Reflexion). All diese Vorteile ermöglichen es, gefälschte Waren zuverlässig zu identifizieren und den Hersteller zu identifizieren. Darüber hinaus sind NIR-Analysatoren aufgrund ihres Designs tragbar und können erfolgreich in mobilen Laboren eingesetzt werden.

Ursprünglich wurden NIR-Spektrometer zur Kontrolle der Herstellung von Arzneimitteln auf allen Ebenen ihrer Produktion eingesetzt: Qualitätskontrolle der Eingangsrohstoffe, Kontrolle aller Produktionsprozesse (Trocknung, Mischen) und Qualitätskontrolle der Ausgangsprodukte (Qualitätskontrolle und quantitative Analyse der Wirkstoffe). Komponenten in fertigen Produkten). Später verbreitete sich diese Methode zur Identifizierung gefälschter Waren. Seit dem Jahr 2000 werden Ergebnisse zur Identifizierung gefälschter Produkte am Beispiel von Arzneimitteln verschiedener Hersteller erhoben und veröffentlicht. In denselben Arbeiten wurden verschiedene Merkmale untersucht, die die Genauigkeit der Analyse beeinflussen. Basierend auf den gewonnenen Erfahrungen begannen internationale Organisationen zur Bekämpfung gefälschter Arzneimittel, diese Methode zur Identifizierung gefälschter Produkte sowohl einzeln als auch in Kombination mit anderen Methoden einzuführen.

Es gibt Methoden, bei denen die NIR-Methode zur qualitativen und quantitativen Analyse von Betäubungsmitteln eingesetzt wird. Die Methode ermöglicht nicht nur die Identifizierung einer verdächtigen Probe als Arzneimittel, sondern auch die Quantifizierung des Wirkstoffgehalts.

Dies deutet darauf hin, dass die Nahinfrarot-Fourier-Spektrometermethode als eine der Methoden zur qualitativen und quantitativen Analyse von Betäubungsmitteln bevorzugt wird. Zur genauen Identifizierung gefälschter Produkte, zur quantitativen Bestimmung des Wirkstoffs im Arzneimittel sowie zur Möglichkeit, den Hersteller gefälschter Arzneimittel oder Betäubungsmittel zu verfolgen.

Zum Zeitpunkt der Anschaffung des NIIECTS NIR-Analysators in der Hauptdirektion des Innenministeriums der Ukraine in der Region Donezk hatte das Land ein ernstes Problem mit der Produktion und dem Vertrieb von Tramadol, weshalb die erste Aufgabe für das NIR bestand eine Methode zur Identifizierung von Tramadol und seinem Hersteller zu entwickeln, die es uns ermöglichen würde, seine Quelle zu bestimmen. Anschließend wurde diese Methode durch eine Technik zur Lösung eines weiteren Problems ergänzt – der Identifizierung gefälschter Arzneimittel.

Zur Entwicklung von Identifizierungsmethoden wurde das Nahinfrarot-Fourier-Transformationsspektrometer Antaris II von Thermo Fisher Scientific eingesetzt. Das Aussehen des Geräts ist in Abb. dargestellt. 1.4.1.

Reis. 1.4.1. NIR-Spektrometer Antaris II.

Das Design des Spektrometers ermöglicht die Ausstattung eines Geräts mit verschiedenen Geräten zur Analyse verschiedener Probentypen.

Das Antaris II-Spektrometer ist ausgestattet mit:

· Übertragungsmodul zur Analyse flüssiger Proben und Platten;

· Transmissionsdetektor zur Analyse fester Proben (Tabletten, Kapseln, Pulver);

· Ulbrichtkugel;

· Externe faseroptische Sonde.

Der Detektor für feste Proben ist über der Ulbrichtkugel installiert, was eine gleichzeitige Analyse der Probe sowohl durch Transmission, die die gesamte Probe als Ganzes charakterisiert, als auch auf der Ulbrichtkugel durch die Methode der diffusen Reflexion ermöglicht, die eine Charakterisierung des Oberflächenbereichs ermöglicht die Probe. Die externe Sonde dient zur diffusen Reflexionsanalyse von Proben in nicht standardmäßigen Verpackungen, ohne die Verpackung zu öffnen, sowie von flüssigen Proben. Alle oben genannten Methoden erfordern keine Probenvorbereitung oder erfordern nur eine minimale Vorbereitung und ermöglichen es Ihnen, Ergebnisse innerhalb von 3 Minuten zu erhalten, erfordern keine finanziellen Kosten für Reagenzien und Verbrauchsmaterialien und sind, was am wichtigsten ist, zerstörungsfrei, wodurch Sie Geld sparen können Probe zur weiteren Bestätigung der Ergebnisse durch andere Methoden.